2021年10月杂志俱乐部:机械生物学和机械医学:调整生活中的紧张

机械生物学和机械医学:调节生命中的紧张

宝华记(bhji@zju.edu.cn）

浙江大学工程力学系，杭州310027

摘要

机械生物学现在是一门被广泛接受的科学领域，它是生物学、医学、工程学和物理学的交叉领域。它着重于细胞和组织的物理力量和机械特性的变化如何促进发育、细胞分化、生理和疾病。然而，机械医学是一个基于机械生物学研究获得的知识来诊断和治疗疾病的新兴领域。它提出了一种运用力学概念、理论和方法进行疾病诊断和治疗的新概念。但是，我们如何利用机械因素来诊断和治疗这些疾病的问题还远远没有得到解决。在此，基于我们最近对紧张内稳态的研究，我们试图为回答这些问题提供一些线索。疾病被认为是生命的功能/结构在不同长度尺度上显著偏离相应的内稳态的结果，包括张力内稳态。如果我们能适当调整生物体的张力值，就能创造一种治疗疾病的新方法。

1.介绍

“机械生物学”这个术语现在已被广泛接受。在这个繁荣的领域，广泛的研究方法，从基础生物学到医学研究，都是从机械生物学的角度进行的。与机械生物学相比，“机械医学”相对较新。“机械医学”一词最早出现在布卢姆菲尔德博士1955年的论文中。但机械医学的概念和内涵是由王宁博士于2009年在iMechanica Journal club (万博manbetx平台https://万博manbetx平台m.limpotrade.com/node/5102）.在最近的一次个人交流中，他进一步丰富了机械医学的概念，即以机械生物学和生物力学为基础的医学，这与以化学为基础的医学形成对比，可能为疾病的诊断和治疗提供一种新的方法。事实上，生物力学/力学生物学在医学和健康方面的应用实际上已经存在了很长时间。

但是，以前生物力学/力学生物学在疾病治疗/诊断中的应用仅限于某些特定领域，并且由于其潜在机制尚未被理解，因此没有以定量的方式进行指导。例如，为什么我们可以通过机械方法来调整生命的生理和病理?我们应该如何调整它?这些问题还没有得到解决。

根据病理学教科书上的定义，疾病是指明显偏离正常健康状态的一种状态。它在个体的组织和细胞中引起明显的变化，称为病变。医学的任务是修复/调整这些损伤到正常状态。这些正常状态被称为体内平衡状态。生物体有能力保持体内平衡状态，通过这种状态，它们保持内部条件接近恒定，以有效地发挥作用。然而，体内平衡通常是指化学和热因素，如温度、血液PH值、葡萄糖浓度等。最近的研究表明，机械体内平衡的偏离肯定与疾病有关，包括异常的伤口修复、发育异常和癌症。但我们对体内平衡的机械方面知之甚少。

2.张力内平衡

2.1不同尺度下的张力

这种张力普遍存在于不同尺度的生物体中。在细胞和亚细胞尺度上，一个典型的例子是肌动蛋白细胞骨架中由肌动-肌球蛋白ii产生的张力，它在细胞的机械传感行为[4]中起着至关重要的作用。在大肠杆菌分裂过程中形成的z环[5]中也发现了类似的结构，该结构产生很大的张力，将细胞分成两个独立的部分(图1)。细胞内张力也可以由细胞有丝分裂[6]的微管产生。

图1所示。典型的张力存在于不同尺度的生物体中。

在多细胞水平上，例如，在早期果蝇胚胎发生中，胚胎中的张力驱使数千个细胞核向胚胎表面迁移，从而在胚胎表面形成一层卵泡细胞。在这个过程中，肌动球蛋白的收缩性引起皮层的收缩，从而产生大规模的细胞质流动，这搅动了细胞质，使细胞核沿着前后轴移动，使它们更靠近表面。此外，在果蝇胚胎发生的背侧闭合过程中，羊膜单层在沿单层边界的细胞上肌动蛋白索的帮助下主动收缩，拉动两个外侧表皮层向背侧移动，覆盖羊膜，最终在背侧中线处融合。

在宏观水平上，组织也表现出明显的张力。一个著名的例子是血管中的残余应力/张力，Y-C Fung[9]对其进行了系统研究。他的研究表明，当沿着血管纵轴切开血管时，血管内的残余应变和应力会产生较大的开口角。这种残余应力对于应力在组织中的均匀分布和血管的重塑至关重要。

解剖学显示，在比组织更大的尺度上，肌肉及其伴随的筋膜形成了沿身体大小的软骨架结构，称为肌筋膜经络。这些弹性肌筋膜链的张力将有助于进行全身的任何一种功能性运动。

2.2张力在生物体中的关键作用

张力在生物体不同尺度的生物功能中起着至关重要的作用。例如，Wang和Suo b[10]已经表明，细胞骨架中的预张力对于长距离力传播至关重要。力传递的特征长度与细胞骨架中预应力的平方根成正比。最近的研究表明，通过机械和化学方法调节细胞骨架的张力可以调节细胞核的变形，从而调节基因表达的程度。

张力对神经元的信号传递也很重要。Siechen等([12])研究表明，当用激光切割轴突放松轴突张力时，突触前膜囊泡的积累被延缓。但是，一旦使用MEMS加载装置恢复轴突上的张力，囊泡的积聚就会恢复。此外，囊泡与突触前膜的融合取决于融合蛋白[13]施加的张力。

在我们肺的肺泡中，肺泡膜的张力是为了产生压力来平衡肺泡中的气压。当肺细胞受到攻击(例如COVID-19病毒)时，肺细胞不能分泌表面活性剂，导致肺泡膜张力急剧增加，从而引起肺泡塌陷，导致患者呼吸短促。

最近的研究表明，张力在调节细胞的糖酵解过程中也起着至关重要的作用。例如，研究发现较高的糖酵解速率与较厚的f -肌动蛋白结构的存在有关，即糖酵解取决于调节线粒体活性的细胞骨架中张力的大小。

2.3生物体内典型的张力稳态值

实验观察表明，不同尺度下的张力大小可能具有稳态值。例如，应力纤维中的预应变为0.1-0.2[4,15]。相应的，应力纤维对黏着焦点施加的张力产生的剪切应力在5kPa左右的自稳态值[16,17]。在细胞水平上，生理条件下的预应变约为0.1[15,18]。在更大的尺度上，组织中也存在稳态预应变，如骨骼、肌腱或血管[19-21]。然而，决定细胞和组织中稳态预应变值的潜在机制仍有待阐明。

来自上述张力稳态值的偏差可能引起细胞、组织和器官的损伤。例如，剪切应力对黏附灶的偏置会导致黏附灶稳定性的丧失，从而损害细胞的生存能力。相应地，当骨细胞感受到的机械应力偏离其稳态值时，就会激活异常骨重塑，导致骨疾病，如宇航员在外太空微重力条件下的骨质流失。

张力稳态的力学功能是什么?它是如何使细胞具有机械敏感性的?这种行为又是如何在更大的范围内传播的?下面，我们将通过几个例子来讨论这些问题。

3.从张力稳态到“结构”稳态

3.1牵引距离定律

细胞粘附在基质上时，由于细胞骨架的收缩性，会在细胞-基质界面处产生细胞与基质之间的相互作用力，称为牵引力。也就是说，细胞骨架收缩产生的张力被细胞-基质系统中基质的牵引力所平衡。牵引力会在电池b[22]下面的衬底上产生变形。因此，可以通过测量基材的变形来计算牵引力。

对牵引力分布的一些典型观察结果是:在胞体边缘处的牵引力大于胞体中心处的牵引力;铺展面积大时牵引力大于铺展面积小时牵引力;牵引力的分布与黏附灶大小的分布密切相关:细胞边缘附近的黏附灶大于细胞内部区域的黏附灶，相应的，黏附灶分布面积大的细胞比分布面积小的细胞大。然而，细胞-基质界面上的牵引力分布和黏附大小的潜在机制尚不清楚。

建立了一个理论模型来分析牵引力[24]的分布。为了简单起见，他们用一个自收缩的弹性圆盘来模拟细胞，以考虑细胞内由于细胞骨架的收缩性而产生的预应变。将基材建模为半无限弹性体。在细胞和基质之间有一层连续分布的弹性弹簧，用于考虑细胞与基质的粘附性(图2)。根据该模型，得到了牵引力的摄动解，表明牵引力随着离细胞中心的距离而增大，称为“牵引力-距离定律”。这个定律对于理解细胞的机械感知行为至关重要，下面将对此进行讨论。

图2。细胞-基质相互作用的收缩盘模型。(a)由于细胞固有的收缩性，细胞粘附并拉动弹性基底的示意图。(b)细胞被模拟成一个弹性收缩盘，通过分子键固定在底物上。(c)细胞位移随离细胞中心距离的增加而增加。(d)牵引力随离细胞中心[24]的距离增加而增加。

3.2细胞极化的重新审视

基于牵引-距离定律的发现，应该重新审视细胞极化的概念。根据维基百科的解释，“细胞极性”指的是在细胞中观察到的内在不对称性，无论是在形状、结构还是细胞成分的组织上。我们可以看出，这个定义只是从化学和结构的观点出发的。事实上，除了结构上的变化，细胞极化变化的力学方面也应该包括在内。

由图3可以看出，细胞极性的典型结构特征是细胞的面积和几何变化(面积和纵横比增加)，以及相关的细胞骨架的聚合和重排，以及焦点粘附的面积和几何变化(面积和纵横比增加)。根据牵引距离定律，细胞骨架在细胞长轴上的拉力应该大于在细胞短轴上的拉力。也就是说，不仅结构发生了变化，而且张力及其分布也发生了变化。这是从物理/力学的角度对细胞极化现象有了新的认识。胞体极化的力学特性可以用胞体主动应力的张量σ_ij^ac=γ(δ_ij+Q_ij)来表示，其中Q_ij是向列序参数，它描述了胞体[25]极性引起的主动应力的各向异性。

Q =(■(p&q@q&-p))

当Q_ij = 0时，主应力为各向同性(对应于非极化胞)，反之，主应力为各向异性(对应于极化胞)。主主动应力，即沿胞体轴线方向的应力，可以表示为

σ_ij ^ (ac) =γ(■(1 + S&0@0&1-S))

根据牵引-距离定律，估计出极化单元的长宽比为α=(1+S)/(1-S)。在这种情况下，细胞极化显示了生物细胞水平上化学/结构与力学之间的典型耦合。

图3。细胞极化的力学观点和对细胞极化“旧”定义的重新审视，该定义只考虑极化的结构变化。

3.3细胞迁移驱动力的产生

发现黏附体的稳定性与牵引力存在双相依赖性:当牵引力小于某一临界值时，黏附体成核并生长;当作用力大于临界值时，[17]将被拆解。在细胞迁移过程中，细胞巧妙地利用这种黏附灶的双相反应来调节细胞前部黏附灶的形成和后部黏附灶的解体[23,26]。

我们发现，这种调节依赖于焦点粘附的双相力依赖和由牵引-距离定律控制的细胞-基质界面上的牵引力分布的天才组合。由于其极化形状，细胞前部的牵引力较小，牵引力促进了局灶黏附的成核和生长，使细胞体借助细胞前部牢固的黏附向前移动;而在细胞后部，牵引力非常大，以至于牵引力破坏了黏附灶，使细胞后部脱离。也就是说，细胞可以通过调节其扩散形状来调节病灶粘附在任何给定位置的稳定性。通过这种方式，细胞能够通过其极化形状控制其迁移的速度和方向。

3.4应力驱动的细胞极化和对准

对于多细胞系统，如二维细胞层，我们建立了连续统模型来研究细胞的集体行为。根据胞体极化的化学-力学耦合，在系统的力平衡中应考虑胞体的主动应力，相应的，在系统的自由能中应包含胞体极化和对准的能量。这些考虑建立了一个新的细胞模型，称为向列细胞模型，用于分析二维细胞层中的多细胞行为(图4)。力平衡方程由

H_c (σ_(ij,j)^el+σ_(ij,j)^ac)-ρk_eff u_i=0

由于方程中包含了σ_(ij,j)^ac作为Q_ij的函数，因此需要引入更多的关系来求解问题。

为此，在系统的自由能中考虑细胞极化和对准的能量为

F = h_c∬_Ω▒[α/ 2 S ^ 2 + k / 2 Q_ (ij, j) ^ 2 -ηQ_ijε_ij + f_el(ε_ij)]

最小化自由能得到Q_ij的附加方程，使我们能够解决问题并预测细胞的极化和取向。

图4。考虑细胞极化和取向[25]的向列细胞模型示意图。

对于环状图案，可以得到解析解，其对细胞取向和极化的预测与实验结果吻合较好。结果表明，细胞极化倾向于与最大主应力方向一致(通过这种方式，细胞消耗最少的能量来产生必要的细胞内稳态张力)。例如，在环形细胞层无牵引边界条件下，预测最大主应力沿圆形方向，与细胞沿圆形方向排列的实验结果一致。想象一下，如果细胞没有与主应力对齐，那么细胞骨架将承受剪切应力，这将使它们朝着主应力的方向移动，而主应力为零。

图5。不同衬底刚度的环形图案上的细胞极化和对准。(a)模式预测。彩色图说明了细胞宽高比(AR)，白色纺锤表示细胞方向。(b)单元AR作为不同基底刚度径向坐标的函数。(c)单元长径比的平均值双相依赖于衬底刚度[25]。

其次，理论预测表明，环边缘的细胞长宽比大于环内区域的细胞长宽比。相应地，环的边缘处面内最大剪应力大于环内区域。这些结果似乎表明，细胞的极化是由面内最大剪切应力驱动的，因为细胞骨架几乎不能承受剪切应力b[27]。此外，最大剪应力是面内应力各向异性的一个指标。最大剪应力的大小代表了面内应力的各向异性程度，从而代表了细胞极性。

如果在边界处有牵引力，细胞的方向就会不同。例如，在伤口愈合过程中，在伤口边缘会形成肌动蛋白环。由于肌动蛋白环的收缩，在伤口边缘处产生张力，这相当于在伤口边缘处产生压力。考虑了肌动蛋白环在边界条件下的作用，模型预测由于最大主应力沿径向变化，细胞的取向由沿圆周方向变为沿径向方向。因此，伤口愈合问题再次证明了细胞的取向和排列是由细胞层中的局部应力状态决定的，表现出典型的应力驱动细胞行为。

4.总结与展望

在这篇文章中，我们展示了张力在生物体中普遍存在并起着至关重要的作用。生物体有能力在不同的结构水平上保持一定的张力，这被称为张力稳态，与化学稳态相反。张力内平衡应该是生物在不同生理活动中优化其功能效率的重要机制。偏离体内平衡会引起疾病。因此，有可能通过调整张力回到其稳态值来治疗疾病。以这种观念为基础的医学应该属于机械医学。

我们发现许多细胞行为依赖于张力稳态，如牵引力分布、细胞极化和方向。这些行为/性质影响细胞的粘附和迁移，进而影响组织和器官的形态发生。可以想象，通过调节生物体中张力的大小和分布，我们可以调节细胞极化，细胞-基质相互作用，从而在治疗疾病的过程中调节组织形态发生。

事实上，有很多种非药物疗法，包括中医中的针灸、指压、推拿等，都应该被认为是机械医学的典型应用形式。这些疗法有效、便宜、方便。目前，这些治疗所呈现的这些宝贵智慧的功效的潜在机制在很大程度上是未知的。机械医学可能为我们揭示这些秘密提供一种途径。

参考文献

布卢姆菲尔德，a.l.，“消化性溃疡的一些问题”，美国。中华外科杂志，vol. 89, pp. 1109-1115, 1955, doi: 10.1016/0002-9610(55)90472-4。

哈什，莫汉，《病理学教科书》。Jaypee兄弟医学出版社，费城，2014。

[10]韩艳，Pegoraro, a . F.，李海，李凯，袁艳，徐光，顾忠，孙军，郝艳，Gupta, S. K.，李艳，唐伟，康，海，邓，林，Fredberg, J. J.，郭明，“三维乳腺癌模型的细胞肿胀，软化和侵袭”，中华医学杂志，vol. 16, pp. 101- 108,2020, doi: 10.1038/s41567-019-0680-8。

[10]陈斌，纪斌，高红华，“细胞-矩阵相互作用的主动机械传感建模”，生物物理学报，vol. 44, pp. 1-32, 2015, doi: 10.1146/annurev- biophysi -051013-023102。

[10]杜建军，刘建军，“细菌胞质分裂的核心:Z环”，《微生物学通报》。《中国科学》，2019年第27卷，第781-791页，doi: 10.1016/j.tim.2019.04.011。

[10]李军，程磊，蒋慧，“细胞形态和细胞间黏附对有丝分裂纺锤体取向的调控”，生物工程学报。细胞，vol. 30, pp. 2458-2468, 2019, doi: 10.1091/mbc.E19-04-0227。

[10]王晓明，王晓明，“胚胎的核(生物)物理”，《细胞》vol. 17, pp. 799-801, 2019, doi: 10.1016/j.c Cell .2019.04.031。

[10]林淑娟，李斌，兰刚，冯晓霞，“多细胞单层细胞振荡形态动力学的激活和同步”，中国生物医学工程学报。学会科学。美国，第114卷，第8157-8162页，2017,doi: 10.1073/pnas.1705492114。

[10]冯玉春，“生物力学:运动、流动、应力和生长”斯普林格出版社，纽约，1990年。

[10]王宁，索中，“细胞内力的远距离传播”，生物化学，Biophys。Commun >,《中国科学》，第328卷，第1133-1138页，2005,doi: 10.1016/j.bbrc.2005.01.070。

[10]魏峰，徐晓明，张春林，廖玉娟，季斌，王宁，“应力纤维各向异性对活细胞中力模式依赖的染色质拉伸和基因上调的影响”，生物工程学报。， vol. 11, p. 12, 2020, doi: 10.1038/s41467-020-18584-5。

[10] Siechen, S.， Yang, S.， Chiba, A.， Saif, T.，“机械张力对突触前末端神经递质囊泡聚集的影响”，《自然科学进展》。学会科学。美国，vol. 106, pp. 12611-12616, 2009, doi: 10.1073/pnas.0901867106。

[10]李东，田志强，李东，季斌，“高跨膜电压引起的近接触引发融合孔”，前沿。摩尔。>。， vol. 9, p. 10, 2016, doi: 10.3389/fnmol.2016.00136。

[14] Park, J. S, Burckhardt, C. J, Lazcano, R.， Solis, L. M, Isogai, T.， Li, L. Q.， Chen, c.s S, Gao, B. N.， Minna, J. D.， Bachoo, R.， DeBerardinis, R. J.， Danuser, G.，“细胞骨架结构对糖酵解的机械调节”，vol. 578, pp. 621- 626,2020, doi: 10.1038/s41586-020-1998-1。

[10]德古驰，陈志强，陈志强，“非运动细胞肌动蛋白应力纤维的生物力学特性”，《生物工程学报》，vol. 46, pp. 93-105, 2009, doi: 10.3233/ b.i -2009-0528。

[10] Bershadsky, A. D.， Balaban, N. Q.， Geiger, B.，“黏附依赖细胞的机械敏感性”，年刊。启细胞。Dev,杂志。2003, vol. 19, pp. 677-695, doi: 10.1146/annurev.cellbio.19.111301.153011。

[10]孔丹，季斌，戴磊，“机械力作用下黏附响应的稳定性和破坏性转变”，生物医学工程学报。， vol. 43, pp. 2524-2529, 2010, doi: 10.1016/j.jbiomech.2010.05.019。

[10]吕丽丽，冯勇，胡文杰，王文杰，王文杰，“肌动蛋白应激纤维在人主动脉内皮细胞中的预延伸”，中华医学杂志。细胞骨架，vol. 65, pp. 281-294, 2008, doi: 10.1002/cm.20260。

[10]王晓明，王晓明，王晓明，“人类跟腱的适应性反应与循环应变的关系”，中国生物医学工程学报。《中国科学》，vol. 210, pp. 2743-2753, 2007, doi: 10.1242/jeb.003814。

[10] Bayraktar, H. H.， Keaveny, T. M.，“骨小梁屈服应变均匀性的机制”，J. Biomech。， vol. 37, pp. 1671-1678, 2004, doi: 10.1016/j.jbiomech.2004.02.045。

[10]郭晓东，卢晓东，王晓东，“血管壁跨壁应变分布”，[j]。j .杂志。心脏，生理。《中国科学》，第288卷，第881- 886页，2005,doi: 10.1152/ajpheart.00607.2004。

[22] Harris, a.k, Wild, P.， Stopak, D.，“硅橡胶基质-细胞运动研究的新进展”，《科学》，vol. 208, pp. 177-179, 1980, doi: 10.1126/ Science .6987736。

[10]钟宇，季斌，“细胞形状对细胞在弹性基质上迁移行为的影响”，《生物制造》vol. 5, p. 10, 2013, doi: 10.1088/1758-5082/5/1/015011。

[10]何顺，苏勇，高慧，“细胞-基质相互作用中机械传感的几个基本问题”，机械工程学报。理论物理。固体，vol. 70, pp. 116-135, 2014, doi: 10.1016/j.j mpps .2014.05.016。

[10]何淑娟，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，李晓明，“一种集体机极化与排列的理论模型”，机械工程学报。理论物理。固体，vol. 137, p. 15, 2020, doi: 10.1016/j.j mpps .2018.103860。

[10]钟，杨，季斌，“细胞在迁移过程中如何产生和调节驱动力?””,欧元。理论物理。J. Spec. Top。中国科学，vol. 223, pp. 1373-1390, 2014, doi: 10.1140/epjst/e2014-02196-8。

[10]何顺，刘春华，李晓明，马淑娟，霍宝波，纪斌，“微图纹基底上的极化和定向集体细胞行为研究”，生物物理学报。学报，第109卷，第489-500页，2015,doi: 10.1016/j.bpj.2015.06.058。

[28] Kaptchuk, t.j.，《没有织布者的网》康登和威德，芝加哥，1983年。