角蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白和相关人类疾病的多尺度建模:从原子到粗粒度分子动力学模拟的视角

https://doi.org/10.1016/j.eml.2018.01.009与典型的球状蛋白相比，硬化蛋白是人体内采用丝状、细长构象的重要蛋白质类别。这些蛋白包括角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白，它们通常在细胞和组织的结构支持中起共同的机械作用。基因突变改变了这些蛋白质，破坏了它们的功能并导致疾病。这些突变的计算表征已被证明在从分子尺度上识别复杂的结构-功能关系方面是非常有价值的，特别是如果结合多尺度实验分析和模型蛋白的合成来测试特定的结构-功能关系。在这项工作中，我们回顾了许多与角蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白相关的关键疾病，并通过几个案例研究，我们提出了广泛利用多尺度建模的方法，从原子到粗粒度分子动力学模拟，以揭示其中一些疾病的分子起源，并帮助开发新的治疗方法。作为案例研究，我们研究了遗传性疾病表皮松解性角化过度症(EHK)对角蛋白1和10的结构和聚集的影响;我们提出了模型来理解影响胶原力学和聚集特性的成骨不全症(OI)和阿尔波特综合征(AS)疾病;我们开发了弹性蛋白的原子分子动力学和弹性网络模型，以确定皮肤松弛症和瓣上主动脉瓣狭窄等疾病中突变对弹性蛋白结构和分子构象运动的作用以及对组装的影响。