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2020年9月杂志俱乐部:生物膜基质-一种活的工程材料
生物膜基质——一种活的工程材料
翟晨曦，石浩源，李天骄，李明赵杨景杰
康奈尔大学西布里机械与航空航天工程学院工程活性材料J2实验室
介绍
工程材料越来越多地配备了生物体，以注入自主的生物学特性，如对环境变化的特定和有针对性的识别，自我修复和自组装。尽管目前生物材料的整合成果丰硕，如细胞嵌入刺激反应材料[1,2]在美国，这些有生命的成分通常会被动地对环境变化做出反应。生命体的自主性没有得到充分发挥。因此，工程生物材料(elm)是一个新兴的研究领域，旨在赋予材料更大的智能，表现为自主生长，独立判断和主动调节其材料特性。例如，自主生长将允许elm从自然环境中吸收能量和物质，使用生物可生产的材料构建结构，而不是需要专门合成的成分来形成这些结构[3]．这些形式的物质自治可以通过基因工程和空间工程来实现(4、5)．
特别是，由于细菌遗传修饰和跟踪技术等合成生物学的迅速发展，细菌是可以纳入工程材料的有前途的生物。至关重要的是，细菌可以在形成生物膜时分泌具有潜在理想工程特征的细胞外聚合物(EPS)，就其独特和紧急的结构，机械和生化特性而言。在生物膜基质中，EPS形成生物聚合物水凝胶，通常由细胞外DNA、多糖、脂质和蛋白质组成。EPS是细菌附着在基质上后产生的。浮游细菌细胞通过鞭毛识别底物[6]并感知附着过程中膜的变形[7]．一旦细菌开始在基质上定居，这些浮游细胞就会转变为无根表型(8、9)，伴随着一系列帮助细菌生存和在基质上定居的生理调节。
该策略的一个重要组成部分是EPS的分泌。sEPS是EPS中的一种微分子，介导底物的亲水性等表面性质，促进初始粘附，并促进随后的细胞沉积在细菌的第一层上(9、10)．EPS中的其他成分为连接邻近的细菌细胞提供桥梁，使其聚集成簇，并将这些簇连接成一个更大的基质(9、11)．成熟的生物膜基质具有交联的空间结构和与合成聚合物凝胶相当的机械性能[12]，具有自主生长、修复和生物膜基质刺激反应的额外潜在益处。通过自然封装生物体，生物膜基质可以通过使用合成生物学来设计组成细菌和生物膜来操纵。此外，细菌分泌EPS比人工化学合成聚合物底物更节能[13]．因此，生物膜基质有望成为开发下一代智能工程结构和材料的重要材料支柱。
为了促进对“生物膜即材料”范式的更深入的理解和更广泛的讨论，我们从以下几个方面介绍了生物膜基质:(1)多尺度结构;(2)力学性能;(3)工程生物材料的应用。
多尺度结构
图1所示。(a)附着在固体表面的细菌生物膜模型。(b)多糖、蛋白质和DNA以非均匀的模式分布在细胞之间，形成了基质区域之间的差异(c)弱物理化学相互作用的类别和支配EPS基质稳定性的生物聚合物纠缠(d)水溶液中绿脓杆菌胞外多糖海藻酸盐(右)和胞外酶脂肪酶(左)之间相互作用的分子模型模拟。改编自［14］．
生物膜基质中的EPS在生物膜系统中起着两大作用。首先，生物聚合物聚集并交联形成包裹生物体的三维支架。其次，EPS保证了生物膜的机械稳定性，提供了对表面的附着力，并使生物膜内聚［14］．EPS由各种各样的生物聚合物组成，它们的多尺度异质结构和性质很难完全表征，因此它们被称为“生物膜中的暗物质”或“未被探索的伟大”。(9、14)．对于不同的生物膜系统，EPS的确切组成取决于组成微生物的种类及其环境的机械、热和生化条件。一般来说，EPS是由细胞外多糖(外多糖)和蛋白质以及核酸组成的[15]．总的来说，这些成分形成了从分子聚集体到宏观聚合物网络的多尺度结构(图1)。
外多糖是由多种单糖组成的具有高分子量(~ 20 ~ 500 kDa)的线性和/或支链聚合物［14］．这些生物聚合物由大多数种类的细菌分泌，它们通常是生物膜基质中最丰富的成分[3]．在基质中，交联的胞外多糖网络提供了细胞聚集、固定和保护的结构，因此它们也被称为“分子胶”。[3]．这些网络可以用电子显微镜观察到[16]．然而，从工程生物材料的角度来看，由于缺乏跨物种生物合成途径的标准化，通过基因工程对多糖进行结构修饰本身就很困难[3]．
细胞外蛋白一般以酶和结构蛋白的形式存在。这些酶通过在饥饿期间从环境中隔离营养物质和降解EPS成分来增强EPS的生态系统。结构的非酶蛋白对于形成连贯的生物膜和稳定胞外多糖网络至关重要。这些蛋白质还将细菌的细胞表面与EPS网络连接起来［14］．例如，淀粉样蛋白促进生物膜与表面的粘附。这些淀粉样蛋白原纤维的持续长度可以从几十纳米到微米的尺度[17]．这种天然半柔性原纤维的机械性能明显优于合成纤维[18]，所报道的杨氏模量在0.2至20 GPa(17日,19日,20)．由于这些蛋白质是直接遗传编码的，因此相对容易设计蛋白质的结构和功能，而不是像胞外多糖那样遇到困难。这种相对容易的特性使这些蛋白质成为修饰和装备具有特定功能的生物膜的有吸引力的候选者[3]．
细胞外DNA (eDNA)存在于各种来源的生物膜中［14］．eDNA形成的基础不仅仅是由于细胞裂解。事实上，有证据表明，细胞可以主动地将DNA分子分泌到EPS中[21]．eDNA可以是生物膜的主要基质成分之一，如铜绿假单胞菌作为细胞间的连接物和稳定生物膜[22]．eDNA也作为黏附素蜡样芽胞杆菌生物膜[23]．eDNA组装主要发生在亚细胞尺度上。尽管在实验中对eDNA组装进行了广泛的观察和探索，但缺乏好的方法来设计eDNA以诱导生物膜的超细胞结构。
机械性能
了解生物膜的力学性能对于设计适当解决生物膜相关问题的策略以及构思基于细菌的elm非常重要[24]。生物膜对周围环境的物理反应是由其机械特性决定的。然而，由于生物膜的动态响应特性，通过实验和计算建模来充分掌握其力学细节仍然具有挑战性。在这里，我们将阐明生物膜的一般力学性质。
应力松弛法和锥流变仪是表征生物膜粘弹性的两种重要方法。更具体地说，生物膜的应力松弛可以通过低负荷压缩测试(LLCT)实验来确定[25]和有限元计算方法。变形链球菌生物膜在微流变学研究中表现出粘弹性特性，在近程(弹性极限内)表现为弹性，而在远程(弹性极限外)表现为塑性。然而,用香熏等艾尔．通过应力松弛拉伸试验发现生物膜具有粘弹性固体特性[26]．这种差异生动地证明了生物膜在不同尺度上的结构异质性，这可能导致各种各样的机械性能，其中EPS起着重要作用[26]．此外，生长期间生物膜硬度较高，饥饿期间生物膜硬度较软[27]．采用塑性模型描述生物膜的塑性和破坏行为，并计算生物膜的抗拉强度[28]．本研究揭示了生物膜的不可逆塑性变形。生物膜的粘弹性行为和响应也用伯格的弹簧和阻尼器模型(图2）[24]．用弹簧模拟可逆弹性行为，用阻尼器模拟不可逆塑性行为，与实验结果吻合较好。通常，有限元模型可以将数值位移场与实验结果相匹配，以确定更准确的力学性能[24]．
图2．伯格的弹簧和阻尼器模型来模拟生物膜中的粘弹性行为，从参考文献中复制[24]．
流变,来自流体的剪切力可以被动地将细胞从生物膜基质中移除，从而对生物膜基质的稳定性产生负面影响。例如，剪切应力导致细菌的表型适应[29]．而多糖合成位点(PSL)在EPS中交联可以形成稳定的结构，提高粘弹性缓冲和抵抗快速变化的剪切力[30，31]．的当剪切应力低于临界生物膜生长应力时，生物膜表现为粘弹性固体;当剪切应力高于临界生物膜生长应力时，生物膜表现为粘弹性流体。生物膜的剪切模量随剪切应力的增加而增加(29岁,32)．d用一种新的热力学模型系统地研究了流体流动和相间相互作用对生物膜形成的影响[31]，准确预测了生物膜的内聚失败。一般来说，生物膜的粘弹性随剪切应力、生物膜生长条件和细菌菌株的变化而显著变化。此外，通过结构和调控组分决定生物膜表面形态的确切机制需要进一步阐明。机械不稳定性，如起皱和分层，被发现影响生物膜的生长形态。通过理论模拟和力学测量，发现界面能是机械形态形成的关键驱动力[33]．
粘接强度的定义是将29天的生长物分开所需的工作p .荧光它们附着的生物膜[34]．生物膜的粘附强度和内聚强度是生物膜失效的重要指标，因为粘附失效会导致生物膜从表面分离[35]．生物膜的粘附强度随流体流速、年龄、葡萄糖浓度、pH值和粗糙度而变化[36]．例如，当葡萄糖浓度大于30 mg/L时，由于高浓度干扰了生物膜的粘附，粘附强度会降低。EPS中的一些组分有助于生物膜的强粘附性能，因此使用这些组分可以合成强粘附材料。例如，细菌卷曲纤维被用来制备强胶粘剂和DeBenedictis等艾尔．使用原子分子动力学(MD)模拟来研究曲面上的卷曲亚基吸附。结果表明，胶粘剂的粘接性能受胶粘剂结构特征和胶粘剂序列的影响较大[37]．此外，通过粗粒(CG) MD模拟，揭示了卷曲纳米纤维的粘附行为和剥离机制，揭示了三种不同的剥离过程[38]．
应用程序
自修复混凝土
嵌入材料中的微生物的生物活性可以引起系统内响应外部刺激的纳米级变化，并影响宏观尺度的变化。这些复杂的反应是由微生物长时间存活的能力介导的，这意味着随着elm的加速发展，成功建立生物膜基质将是需要考虑的关键问题。例如，自愈混凝土(39-42)利用细菌诱导的碳酸钙(CaCO3)沉淀修复混凝土裂缝(图3一个)。当裂纹暴露时，CaCO3析出并附着在裂纹表面完成愈合过程。微生物通过其代谢活动改变微环境的组成并产生CO32-，然后在富含Ca2+离子的环境中形成CaCO3生物矿物质。因此，微生物诱导的碳酸钙沉淀在很大程度上取决于外部条件，如pH值、湿度和温度[42]，但微生物的代谢活动因细菌的不同而不同[41]．虽然在诱导碳酸钙沉淀中最常用的是溶尿菌，但微生物的选择应根据与预期应用程序相关的相关环境。
图3．(A)大裂缝预裂混凝土梁试件修复过程(实验组II):(A)第1天;(b)第3天;(c)第7天;(d)第14天;(e)第21天;(f)第28天;(g)第56天;(h)第91天。(B) LBM矿化支架的形成。 Adapted from Reference(40, 43)．
最近,Heveranet al。创造了可以“生长”的活建筑材料(lbm)，其中由沙子和水凝胶组成的惰性支架支撑着活的有机体[43]（图3B)。该材料可以通过温度和湿度开关来调节微生物诱导的CaCO3沉淀。与非生物控制材料相比，lbm在干燥后表现出更高的断裂能，这显示了利用微生物设计各种生物功能材料的潜力。然而，细菌自愈混凝土的局限性也很明显，主要是由于在高pH值和不合适的湿度条件下抑制细菌活力(43、44)．除了利用封装技术和其他多孔载体的细菌[41]因此，维持微生物长期生存能力的方法需要进一步探索。此外，还需要考虑微生物代谢副产物对结构自愈过程和力学性能恢复的影响。这些问题很可能可以通过操纵生物膜基质的多尺度结构、力学和生物化学来提高微生物种群的保护和增殖。
图4．(A)活体黏附水凝胶在人肠道中的传递、粘附和自我再生，以及工程细菌对卷曲基水凝胶的生物制造。(B)用于制造功能性生物材料的3D细菌打印平台示意图。(C)海藻酸盐化学3D打印细菌。改编自参考文献(45-47)．
细菌的水凝胶
水凝胶基质可以模拟生物膜基质中产生的EPS，从而作为人工细菌-水凝胶生物膜(48岁,49)．除了模拟实际生物膜的特性外，细菌水凝胶作为生物医学和制药材料具有很强的应用潜力。Kandemiret al。研究了细菌细胞与水凝胶的相互作用，发现细胞外聚合物基质的改变会导致细胞结构和代谢功能的改变[49]．曼拉德et al。利用离子型凝胶和氧化铝纳米颗粒形成多孔的3D网络，然后嵌入细菌种类大肠杆菌和枯草芽孢杆菌[50]．他们的研究结果表明细菌活力，这意味着纳米复合材料适合包封细菌基质。
活凝胶，由乔希设计et al。（图4)，表现出生长和自我更新的能力。这种凝胶在肠道内的物理伤口治疗中具有潜在的生物医学应用前景[45]．它包含大肠杆菌它的细胞底盘是用人造卷曲纳米纤维作为支架的。与其他旨在提高胶囊化药物递送效率的粘附材料相比，Live Gel的再生能力使凝胶在胃肠道中的停留时间延长。此外，遗传可编程性可用于动态改变凝胶与特定组织表面结合的粘附特性。
结合3D打印技术，可以合成具有特定几何形状和功能的细菌水凝胶。夏弗纳et al。开发了含有1:1:1比例的透明质酸(HA)、ĸ-carrageenan (ĸ-CA)和气相二氧化硅(FS)的功能性活墨水“Flink”。“Flink”具有3D打印所需的粘弹性（图4B）[46]．两种类型的细菌水凝胶p . putida和答:xylinum打印，这些凝胶能够降解污染物和产生细菌纤维素，分别。迈耶et al。开发了一种低成本的3D打印机，通过藻酸盐化学进行细菌打印，其中藻酸盐溶液中的细菌悬浮液可以在含钙基质上固化(图4C）[51]．3D打印，工程化大肠杆菌生物膜在水凝胶中保持完整和稳定，这为制造生物膜衍生产品提供了理想的平台(47岁的51)．
结论
为了促进对“生物膜即材料”范式的更深入的理解和更广泛的讨论，我们从以下几个方面介绍了生物膜基质:(1)多尺度结构;(2)力学性能;(3)工程生物材料的应用。elm是一个新兴的研究领域，旨在赋予工程材料更大的智能，表现为自主生长，独立判断和主动调节其材料特性。细菌是特别有希望被纳入elm的候选者，这是由于合成生物学在操纵细菌无数生物学特性方面取得了令人难以置信的进展。这种“生物膜即材料”模式的一个重要部分是细菌分泌EPS的能力，这种能力赋予生物膜基质独特和紧急的结构、机械和生化特性，这些特性对环境或其他外部刺激的变化具有鲁棒性和动态响应性。然而，这种造成生物膜耐受性的多尺度复杂性和异质性也会使现有理论、计算和实验方法的精确表征复杂化。因此，随着elm的发展和应用的扩大，我们预计需要一种“材料4.0”的方法，通过密切和谐地整合理论力学、生物组学中的大数据、计算建模和模拟、人工智能(AI)和实验方法来合理地设计elm。通过这篇文章，我们希望在iMechanica社区内外引发进一步的跨学科对话，并为未来的合作播下种子。万博manbetx平台
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