杂志俱乐部2020年6月:机械指导生物材料:力学，材料和生物学的协同作用

机械指导生物材料:力学，材料和生物学的协同作用

马振伟，李建宇

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学机械工程系

生物材料修复和/或再生受损的生物组织。从提供被动机械支持(在缝合线和假肢的情况下)，生物材料已经发展到包含各种功能和复杂性，以更好地促进组织修复和再生。最近的进展，在趋同力学，材料和生物学，突出发展机械指导生物材料具备杠杆能力力学调节生物系统(图1)。这种生物材料可以响应和/或施加不同种类的机械信号(例如刚度、力)来控制下游生物过程(例如发育、伤口愈合)。作为生物指导性生物材料的替代品，机械指导性生物材料在再生医学、干细胞治疗、药物输送、骨、软骨和椎间盘等肌肉骨骼组织修复等广泛领域具有深远的意义。自2018年成立以来，我们在麦吉尔大学的研究小组目前正在研究一些研究领域。这个杂志俱乐部不是对新兴材料的全面回顾，而是概述他们的设计原则，突出显示最近的作品，以激发讨论。

图1．机械指导生物材料是通过提供机械支持和/或通过各种机械线索介导生物过程(如发育、愈合)来修复生物系统的。

为了将机械指导的生物材料“循环”到生物系统中，通常需要设计其与天然组织的粘附性，特别是在伤口闭合和组织修复方面。附着力使机械集成的相互应力/应变信号和传输。然而，生物组织的潮湿和动态特性带来了挑战:大量的体液和/或血液(在出血的情况下)阻碍了粘连的形成，而动态的组织运动，如心脏跳动和关节运动，为脱粘提供了动力。传统上，组织胶粘剂的开发重点是界面粘合的表面化学，但胶粘剂基质的体积/内聚性很少受到关注。它表现在市售的手术胶，如纤维蛋白胶和COSEAL(来自百特)，由脆性水凝胶组成，具有有限的粘附能(小于50 Jm-2)。

图2．组织的机械整合-生物材料使用坚韧的粘合剂加速组织再生。（一个)通过界面粘合和粘合剂基体中的背景滞回实现坚韧的粘合。（b)各种材料的韧性和粘接性能比较。（c活性黏附敷料粘附在皮肤上，并根据体温收缩伤口。（d、e活性粘接剂施加的面应变与啮齿动物皮肤创面模型的加速收缩。(1、3)

为了解决这些问题，最近报道了坚韧的水凝胶基组织粘接剂[1,2]。设计原则是协调界面键合(通过与水相容的反应进行组织结合)和由坚韧的水凝胶基质(图2一个)。我们开发了坚韧胶粘剂(TA)，结合了优异的韧性和组织粘合性能(图2 b)，性能优于许多正在开发或市售的粘合剂。最近，赵宣和和他的同事们取得了一项令人兴奋的进展，他们研制出了一种干燥而坚韧的凝胶粘合剂，能够在几秒钟内形成快速而牢固的组织粘附。除上述原理外，干韧凝胶粘合剂还具有干交联机制，以及能够与组织快速形成氢键的聚丙烯酸网络b[2]。这些黏合剂为组织修复和再生开辟了许多可能性。其中，软骨、椎间盘等肌肉骨骼组织的修复尤其吸引人。因为坚韧的黏合剂可以匹配目标组织的体积和界面特性，而许多广泛使用的生物材料，如纤维蛋白和胶原蛋白凝胶，都不能满足这一要求。

尽管在形成坚韧的组织粘连方面取得了成功，但仍有许多问题需要解决。首先，对不同类型组织的粘附性能的理解和控制仍然有限。考虑到界面断裂力学的复杂性和生物组织的化学、力学和拓扑结构的变化，需要理论和计算工具来容易地预测粘附性能。实现组织特异性粘连是减少术后并发症(如术后腹膜粘连)和实现精准和个性化医疗的重要一步。其次，粘接剂在体内的长期保留仍然是难以捉摸的。这个问题特别复杂，因为组织正在再生(对于受伤的组织)并不断更新(例如，表皮，即皮肤的外层，每4-8周更新一次)。最后，这些粘合剂取决于内在的愈合机制(遵循古老的说法“我包扎了伤口;上帝治愈了它)，由于组织退化，这一功能常常受损甚至丧失。为此，将坚韧黏合剂与细胞和组织工程方法相结合是一个重要的发展方向。

机械指导生物材料可以施加机械信号来直接调节生物过程，包括细胞活动和组织反应。继硬质胶粘剂之后，我们进一步扩展了设计，开发了由温度敏感型聚(n -异丙基丙烯酰胺)组成的活性胶粘剂敷料(AAD)。图2 c表明AAD可以对皮肤温度做出反应，并对下层皮肤施加收缩应变，通过强大的组织粘连，加速伤口闭合和愈合。AAD施加的机械信号可以随着AAD的组成而调整，例如，将丙烯酰胺共聚成聚合物网络(图2 d)。通过啮齿动物皮肤创面模型(图2 e)。在AAD的帮助下，伤口在第3天迅速收缩了40%，而非治疗对照和TA(无热反应)的变化很小。为了验证和完善AAD启用的伤口收缩，我们还开发了一个有限元模型，可以捕捉AAD的非线性热响应。这项工作体现了一种刺激反应胶粘剂的设计和应用，为智能胶粘剂、伤口管理和再生医学开辟了新的途径。

图3．组织工程机械指导生物材料。（一个)粘弹性可调海藻酸盐水凝胶的应力松弛曲线。（b)在应力弛豫更快的水凝胶中培养的软骨细胞细胞外基质沉积增强。[4]机械刺激下海藻酸盐水凝胶的机械触发药物释放谱(c)，并促进伤口愈合(d)。［9］

除了主动机械提示外，机械指导生物材料可以很容易地提供被动机械提示，如基底刚度、粘弹性和可塑性，这些提示已被证明会影响疾病进展和治疗结果。相关的研究领域，被称为机械转导，最近已经见证了许多令人兴奋的进展。在这里，我们强调了最近的一项工作，确定粘弹性在软骨细胞表型和基质沉积[4]中被低估的作用。具有较小弛豫时间(τ1/2)显著促进软骨样基质的沉积(图3 a, b)，而较慢的松弛凝胶被发现会限制细胞体积的扩张，并引发与退化和细胞死亡相关的基因的上调。这对于调整机械指导生物材料的机械特性来修复低再生能力的组织(如软骨)尤其具有启发性。生物材料除了形成黏附填补缺损外，还具有特定力学特性，可引导细胞活动促进修复效果。

机械信号还可以通过利用其他机制影响生物过程，例如，释放生物活性因子，如细胞、细胞因子、生长因子和其他治疗药物。机械信号包括内源性应力(如压缩、拉伸和剪切应力[6])或外部触发，包括手指按压、声波和磁场[7-8]。David Mooney及其同事的一项早期研究表明，海藻酸盐水凝胶在变形时，会根据需要释放生长因子(如血管内皮生长因子)，以促进肉芽形成和血管形成(图3 c, d)，与未受刺激的药物洗脱凝胶[9]相比。在每个松弛期发生再平衡，未结合的游离药物可以补充水凝胶库。机械信号不仅可以调节药物的扩散(通过改变聚合物网络)，还可以将药物从藻酸盐链上解离(克服VEGF和藻酸盐之间的静电吸引力)。后者被发现对vegf -海藻酸盐系统至关重要。这项工作为机械反应材料的发展奠定了基础，以适应改变当地的生化环境。生物材料、力学和药物传递的协同作用仍处于初级阶段，这需要理论发展和具有数字控制药物释放的材料系统。

生物系统在化学、力学和生物学上各不相同。它们也会随着时间不断进化和发展。生物材料的多样性和复杂性为机械指导性生物材料的设计和应用带来了巨大的挑战和机遇。这确实是一个新兴和不断发展的研究领域，许多具有前所未有性能的机械指导生物材料正在出现。这种力学、材料和生物学的协同作用预计将影响医学的许多分支，并最终使诊所的患者受益。

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