2007年4月期刊俱乐部主题:生物分子的分析建模

a的分子组成部分细胞包括:

♦膜组件(如。脂肪酸而且磷脂)
♦生物聚合物(如。蛋白质)
基因蓝图(如:DNA而且核糖核酸)

在一个俱乐部杂志的前一期，约翰Dolbow讨论了生物膜的计算力学。我想从分析的角度来讨论蛋白质和DNA (RNA)的力学问题。

蛋白质是蛋白质的线性链氨基酸它们是主成分细胞骨架也存在于大多数膜中。蛋白质是细胞的重要功能元素，在许多情况下，它们的结构或机械功能与它们的生化作用一样重要。细胞骨架中的蛋白质可以形成一个支架系统，以维持细胞的完整性;此外，许多基本重要的生物过程依赖于蛋白质及其组合的机械反应，包括转导而且分子马达．左边的第一个图是分子结构小电导的力敏通道在大肠杆菌，取自膜蛋白取向(OPM)数据库．

对蛋白质构象变化的全原子模拟可能非常昂贵，这通常需要使用超级计算机。与此同时，以前的许多分析研究都是基于热力学的。例如在机械传导中，马尔金和萨克斯,维金斯和飞利浦，已经开发了热力学模型，将机械敏感通道的门控概率与膜性能联系起来。尽管这些理论模型对力学敏感性的共同特征提供了有趣的见解，但由于模型缺乏结构细节，很难判断它们对任何特定系统的有效性。此外，这些模型中的关键参数通常不是从详细的模拟或实验中获得的。

由于结构细节及其演化往往是力学化学过程的关键正模分析(NMA)对于在原子水平上研究各种分子结构的热力学性质具有很大的吸引力。低频正态模的叠加可以很好地描述生物分子在热扰动或小机械扰动下的结构变化(即集体运动)的整体模式。NMA是基于3N x 3N的对角线海赛矩阵，即质量加权能量矩阵的二阶导数(类似于有限元法中的全局刚度矩阵)，其中N为系统中的原子数。然而，由于涉及复杂的经验，获得黑森矩阵可能相当耗时原子势在能量最小化过程中。一个很有前途的解决方法是弹性网络模型(elastic-network model, ENM)，由Monique M. Tirion首先提出，这篇论文是本期杂志俱乐部讨论的第一篇论文:

提里奥先生，从单参数原子分析，蛋白质的大振幅弹性运动，物理评论快报，第77卷，第1905页(1996)

在本文中，使用单参数谐波弹簧来模拟相邻原子之间的所有成对相互作用(只要它们在指定的截止距离内)。就低频正态模而言，ENM计算结果与全原子模型计算结果一致。如果只对特征向量感兴趣，那么弹簧常数可以是任意的，唯一相关的参数是截止距离(通常为0.8-1nm)。ENM本身简单，分析性强，计算成本低。此外，模型可以进一步简化，只纳入弹性弹簧网络中的代表性原子(如Cα)，被广泛采用。通过给蛋白质的不同组分分配不同的弹簧常数，也可以很容易地进行细化。

为了有效地描述蛋白质的大规模变形，一种基于ENM的简单方法很有意义，这是讨论中的第二篇论文:

w .郑而且美国Doniach，利用简单弹性网络模型对运动蛋白运动的比较研究．美国国家科学院院刊，第100卷，第13253页(2003)

本文以ENM得到的Hessian矩阵为基础，对某些原子施加位移“边界条件”，通过简单的弹性分析，可以得到ENM中所有原子对应的封闭形式的位移(本文式(6))。为了适应大变形，这种分析可以通过小增量的扰动重复进行。本文重点研究了三个家族的运动蛋白，该方法可以很容易地扩展到其他生物分子。此外，本文的第一作者认为网站，这是一个免费的web服务器，用于计算原子结构的本征模态。

一个简单的ENM练习的例子，构象的变化大电导的力敏通道在结核分枝杆菌，在左边的第二个图中给出。在这里，蛋白质受到等双轴张力。使用上述服务器计算黑森矩阵。

DNA的力学特性也很关键，因为在细胞中，DNA会扭曲、弯曲并压缩成一个小体积，从而产生高应力和应变能。事实上，超卷的营养能和应变能之间的交换是控制某些生物生长的一种机制。双螺旋结构的扭转特性对生物序列也很重要。虽然NMA和ENM一般适用于DNA(和RNA)，但由于涉及大量的原子，DNA的原子建模仍然相当耗时。由于超高的长截面比(高达10,000,000)，DNA可以涂抹出来，就像一根连续的弹性棒，具有特定的弯曲和扭转刚度。杆可以被认为是刚性的，以抵御轴向和横向剪切载荷。如果刚度不受DNA序列和局部环境的影响，在某些情况下，基于经典的Kirchhoff弹性杆模型，可以得到封闭形式的解析解。

由于局部刚度的大小和方向性都强烈依赖于DNA序列，因此杆的刚度应以规定的方式变化，并且还需要将固有曲率和扭曲纳入该方法。此外，DNA的弯曲特性受到其直接离子环境的强烈影响。溶剂分子通过静电相互作用扰动平衡态生物分子的有效能;此外，溶剂分子轰击DNA，从而产生有效的拖曳力，影响动力学。DNA还与蛋白质发生了强而持续的相互作用，蛋白质可以诱导双螺旋轴的特定轨迹，引导弯曲/扭曲/超圈/折叠/环的变形，从而将DNA包装成一个小体积。

虽然很难将所有这些考虑因素纳入一个分析模型，但我们注意到l·马哈而且克劳斯舒尔腾已经迈出了重要的一步，在接下来的论文中

答:Balaeff，库德拉，l·马哈而且k•舒尔腾，使用连续统和统计力学建模DNA环．菲尔。反式。r . Soc。Lond。一个，第362卷，第1355页(2004)

在这篇论文中，他们扩展了经典的Kirchhoff模型，通过蒙特卡罗模拟，加入了序列相关的本征扭曲和曲率、各向异性弯曲刚度、DNA环上的静电相互作用以及溶剂中的过阻尼布朗运动。变形的弹性棒是一个支架，整个DNA的全原子结构可以在其上建立，蛋白质原子和从DNA棒模型中恢复的原子细节之间的相互作用是多尺度方法的基础:

e·维拉，a·巴拉夫，l·马哈而且k•舒尔腾，模拟蛋白质- dna复合物的多尺度方法．多尺度建模。，第2卷，第527页(2004)

来自紫胶阻遏蛋白-DNA复合物的模型系统(左边第三个图取自Schulten教授的图网站)，蛋白质的分子动力学(MD)模拟通过环路开始和结束的“界面”与连续体DNA棒模型耦合。对蛋白质、DNA末端片段和溶剂进行了MD模拟。在MD仿真中，每10,000个时间步后，调用弹性杆模型，更新DNA构型。然后将DNA末端的反作用力代入MD计算区域，并应用于相关原子。这种多尺度方法，用连续的“粗粒”模型处理复合物的某些部分，可能会在其他大分子链中找到重要的应用，以及研究各种生物分子和系统之间的力学化学相互作用。

上面介绍的蛋白质和DNA的分析模型是经典力学理论的延伸。讨论这些论文的出发点是它们的基本假设，优缺点，以及如何改进和扩展这些模型。请随意发起“头脑风暴”讨论，讨论如何将力学应用于生物分子和系统，同时保持对结构细节的忠实。